ESC指南解读 | 荆志成：2022年新欧洲肺高血压指南十大亮点（欧洲高血压学会）

 

作者：北京协和医院心内科 荆志成2022年8月26日欧洲心脏学会正式向全球发布了最新版本欧洲肺高血压指南，引起学术界热议我拿到文件后，首先给我感觉与过去版本有所不同的就是作者大换血，很多国际知名的高年资专家都退出了，作者名单里面绝大多数都是中青年专家，我导师Simonneau教授大概是作者里面唯一一位大于60岁的专家。

欧洲已经把中青年专家推到指南和政策决策一线肺高血压（Pulmonary Hypertension, PH）涉及多种临床情况，不仅与遗传有关，还涉及到出生缺陷、减肥药，与各种心血管和呼吸系统疾病有关，也会涉及肝脏、代谢、感染和血液系统。

管理PH的复杂性逐渐超出心脏病学或者呼吸病学范畴，越来越倾向于多学科整合，逐渐形成独立学科和理论体系另外，让PH患者积极参与，与临床医生以及研究人员合作在日常临床实践中强调对PH患者的护理是有效管理PH的一个挑战，也是必不可少的要求。

近年来，在诊断和管理PH方面已经取得了长足的进展，新的证据已被及时纳入2022年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸学会（ERS）肺高血压诊断和治疗指南中这些全面的临床实践指南涵盖了整个PH的领域，重点聚焦于肺动脉高压（PAH）和慢性血栓栓塞性肺高血压（CTEPH）诊断和治疗。

新的指南内容有重大更新，而这些更新对我国肺动脉高压诊治与管理将带来重要的借鉴意义我们团队对新指南的亮点之处进行汇总，分享给我国的临床医师和科研人员，包括患者朋友，希望能对大家有帮助，因学术水平所限，不当之处请多批评指正。

亮点一 PH定义有更新！PH的定义是基于右心导管检查（RHC）的血流动力学评估第六届世界肺高血压研讨会（WSPH）最重要的建议之一是重新考虑PH的血流动力学定义经过仔细评估，新的PH定义在本指南中得到了认可和推广，包括修订了肺血管阻力（PVR）的临界水平和运动型PH的定义（图1）。

将PVR和肺动脉楔压（PAWP）纳入毛细血管前PH（IpcPH）的定义中是非常重要的，以便将肺血管疾病（PVD）导致的肺动脉压力升高与左心疾患（LHD）、肺血流升高或胸腔内压力增加导致的肺动脉压力升高区分开来。

根据现有数据，正常PVR的上限和PVR的最低预后相关阈值约是2 Wood单位（WU）运动性PH被重新提出，其定义是休息和运动之间的平均肺动脉压力（mPAP）/ 心输出量（CO）斜率＞3 mmHg/L/min，。

尽管mPAP/CO斜率增加定义了运动时的异常血流动力学反应，但它不能区分毛细血管前或毛细血管后PH

图1 肺高血压的血流动力学定义缩略语：CO，心输出量；IpcPH，孤立的毛细血管后肺动脉高压；CpcPH，联合毛细血管后和毛细血管前的肺动脉高压；mPAP，平均肺动脉压；PAWP，肺动脉楔形压力；PH，肺高血压。

PVR，肺血管阻力；WU，Wood单位亮点二 修改并进一步完善新PH分类！新欧洲指南保留了2015年ESC/ERS诊断和治疗PH指南和第六届世界肺高血压研讨会（WSPH）论文集中的基本分类结构主要的变化如下:。

1、与2015年ESC/ERS 的PH诊断和治疗指南相比，IPAH增加了 "急性血管药物试验无反应者 "和 "急性血管药物试验反应阳性者 "的亚组除IPAH患者外，一些遗传性PAH（HPAH）或药物或毒素相关PAH（DPAH）患者可能是急性反应者。

2、与2015年ESC/ERS的PH诊断和治疗指南相比，并与第六届世界肺高血压研讨会（WSPH）论文一致，"具有静脉/毛细血管（肺静脉闭塞性疾病/肺毛细血管血肿病[PVOD/PCH]）参与特征的PAH "和 "新生儿持续性PH（PPHN）"已被纳入第一类肺动脉高压（PAH）。

3、在第三类内应使用 "通气不足综合征 "一词，而不是一般的 "睡眠呼吸紊乱"，以描述PH风险增加的情况单纯的夜间阻塞性睡眠呼吸暂停一般不是PH的原因，但PH在通气不足综合征患者中经常导致白天高碳酸血症。

肺高血压的临床分类亮点三 PH不仅累及年轻人，老年人患病率更高！肺高血压是一个全球性的健康问题，所有年龄组都受到影响目前的研究表明，PH约占全球人口的1%由于心脏和肺部原因可导致PH的发生，年龄＞ 65岁的人患病率更高。

在发展中国家，先天性心脏病、血吸虫病、人类免疫缺陷病毒和高海拔地区是PH的重要原因，但研究不足其中，第一大类PAH中，最近来自美国和欧洲的数据表明，PAH现在经常被发现于老年患者（即年龄≥65岁），他们经常出现心血管系统并发症，导致性别之间的分布更加均衡。

人们一直认为PH主要影响年轻人，大部分患者是女性的观念看来是不准确的！在左心相关性肺高血压组中，大于80%的心力衰竭（HF）患者（年龄≥65岁）中，PH是一种常见的并发症，约占总数的50%以上PH的发病率随着左侧瓣膜疾病的严重程度而增加，60-70%的严重和有症状的二尖瓣疾病患者和高达50%的有症状的主动脉瓣狭窄患者中都可以发现PH。

亮点四 PH最主要的症状是进展性的轻微运动中出现气短！PH的症状主要与右心室（RV）功能障碍有关，并且在疾病的早期通常与运动有关最主要症状是在轻微运动就可以出现呼吸困难其他常见症状与疾病的阶段和严重程度有关，列于图2。

胸部压迫综合征见于少数肺动脉明显扩张的PAH患者，而且可能发生在任何疾病阶段，甚至发生在有轻微运动功能障碍的患者身上

图2 肺高血压患者的症状亮点五 PAH的遗传咨询对患者的遗传风险评估至关重要！在家族性PAH、IPAH、PVOD/PCH和厌食症相关的PAH中已发现14个与PAH相关的基因突变（图3）此处的筛查建议特别涉及事先诊断为PAH的患者。

所有患有这些疾病的患者都应被告知存在疾病遗传的可能性，以及家庭成员可能携带增加PAH风险的基因突变，以便进行筛查和早期诊断即使不进行基因检测，也应让家庭成员了解早期症状和体征，以确保及时发现和诊断

在进行基因检测之前，应该由经过适当培训的PAH遗传学家进行遗传咨询，以回答与突变外显率、有遗传风险的家庭成员、生育、遗传歧视和社会心理有关的复杂问题在对无症状的家庭成员进行基因检测之前，由遗传咨询师或医学遗传学家进行仔细的遗传咨询是至关重要的。

如果家族性突变是已知的，而未受影响的家庭成员对该突变的测试是阴性的，则该人患PAH的风险与一般人群相同随着更多与PAH相关的基因被发现，对每个基因进行单独测试将变得越来越困难新一代测序技术的开发，可以同时询问多个基因。

然而，更重要的是在基因测序检查是否有突变基因时，要关注是否有新的致病基因亮点六 PH诊断三步走策略！第一步 怀疑！PH患者很可能因非特异性症状而被一线医生（主要是普通医生）发现初步评估应包括全面的病史（包括家族史）。

仔细的身体检查（包括测量血压、心率和脉搏氧饱和度），验血以确定 BNP/NT-proBNP，以及静态心电图这第一步可能会帮助我们发现引起症状的心脏或呼吸系统疾病第二步 检查！超声心动图是诊断PH策略中的一个重要步骤，同时，它也是识别其他心脏疾病的一个重要步骤。

第三步 确诊！在以下情况下，患者应被转诊到PH中心进行进一步评估：（1）怀疑患者为PH；（2）存在PAH的危险因素，或有PE的危险因素，或有PE的病史应进行全面的工作检查，目的是确定鉴别诊断在任何时候，都必须认识到预警信号，这些警告信号包括：迅速演变的或严重的症状（WHO-FC III/IV）、RV衰竭的临床症状、晕厥、低心输出量状态、耐受性差的心律失常，以及血流动力学状态受到影响或恶化血流动力学状态（低血压、心动过速）。

这种情况必须及时转诊到PH中心进行立即进行评估亮点七 PH患者风险评估从“三层”细化到“四层”！在2015年版本ESC/ERS PH诊断和治疗指南中，风险评估是基于一个多参数的方法，将患者分为低、中、高风险三个层面（图4）。

当时基于预测的1年死亡率，分别为5%、5-10%和10%来制定危险分层此后，多个注册登记数据显示，观察到的中度和高度风险组的1年死亡率有时高于预测值（即中度风险组高达20%，高度风险组为0.20%）之前指南的“三层”风险评估工具的主要局限性是60-70%的患者被归类为中度风险。

因此有人提出了对中度风险组进行进一步分层的初步尝试最近的两项注册研究评估了一个危险分层为四层的风险评估工具，该工具是基于WHO-FC、6MWD和NT-proBNP的精确水平（图5）患者被划分为低风险、中低风险、中高风险或高风险。

“四层”风险评估中观察到的1年死亡率分别为0-3%、2-7%、9-19%和20%与“三层”模型相比，“四层”模型对从基线到随访的风险变化更加敏感，而且这些变化与长期死亡风险的变化有关与三层模型相比，四层模型的主要优点是在中等风险患者组内有更好的区分度，这有助于指导治疗决策。

总的来说，现有研究支持对PAH患者采取基于风险的、以目标为导向的治疗方法，其中实现和/或维持低风险状态是有利的，也是值得推荐的值得注意：对于诊断时的风险分层，建议使用“三层”模型，考虑尽可能多的因素（图4），重点强调疾病类型、WHO-FC、6MWD、BNP/NT-proBNP和血流动力学。

在随访中，建议将四层模型（图5）作为基本的风险分层工具，但应根据需要考虑其他变量，特别是右心成像和血流动力学图4 肺动脉高压的综合风险评估（三层模型）

图5用来计算简化的四层风险评估工具的变量

亮点八 PAH新药首次出现三大“经典信号通路”之外的药物！（III期临床）肺动脉高压目前仍然是一种无法治愈的疾病，死亡率很高目前处于临床III期开发的新药是Ralinepag和SotaterceptRalinepag是一种口服的前列环素受体激动剂，在一项包括61名PAH患者的2期RCT中，经过22周的治疗，与安慰剂相比，PVR得到改善。

Sotatercept是一种融合蛋白，在一项包括106名PAH患者的为期24周的2期RCT中，接受背景PAH治疗的患者中，Sotatercept可进一步降低PVR；改善6MWD和NT-proBNPSotatercept是目前唯一一个应用在TGF-β与BMP信号通路上的真正潜在靶向药物，其作用旨在作为TGF-β超家族成员的一种选择性配体陷阱，以重新平衡PAH的关键驱动因子——BMPR-2信号传导。

图6 肺动脉高压的病理生理学和目前的治疗三大“经典信号通路”药物作用机制

亮点九 CTEPH进入多模式治疗时代！所有血栓栓塞后肺动脉内纤维化阻塞的患者都可被认为是慢性血栓栓塞性肺血管疾病（CTEPD），无论是否有PH；CTEPD是新的概念，即便目前没有PH，也可能很快进展为PH。

对确诊的CTEPH患者目前主张提供多模式、多学科治疗，包括手术、药物治疗和干预（图7）对于术前PVR较高的患者，在肺动脉内膜剥脱术（PEA）前使用药物治疗来改善肺血流动力学是目前推荐的方法，但仍有争议，因为人们认为这将延误及时的手术转诊，从而延误最终的治疗。

相当一部分有症状的病人在PEA后可能有持续或复发的PH值，这些患者也可能还会受益于药物和/或介入治疗一些CTEPH患者可能有混合的解剖学病变在一侧肺部有可手术的病变，而对侧肺部有无法手术的远端病变，推荐使用药物治疗（在手术之前或同时）和PEA的联合治疗，以降低手术的风险，改善最终结果。

球囊肺血管成形术（BPA）已成为确诊的不可手术的CTEPH或PEA后持续/复发的PH患者的明确治疗方法，可改善血流动力学（PVR下降49-66%）、右心功能和运动能力长期结果目前看很好，但研究证据仍要进一步增强。

图7 慢性血栓栓塞性肺高血压的治疗/多模式方法的选择

亮点十 多学科团队形式的肺高血压中心亟需推广！PH，特别是PAH和CTEPH，需要高度专业化的管理由于拥有多学科团队和大量病人的医疗中心通常能提供最好的管理和护理标准，从而使患者最大程度获益，建立PH中心在临床上和经济上都是非常可取的，并能得到患者组织和科学协会的支持。

建立PH中心的目的是：接受新的转诊；评估和调查PH的原因；仔细地对PH进行表型分析，并对患者进行常规管理用药物、介入和手术的方法对病人进行常规管理；与其他医疗机构密切合作，以实现对病人的最佳治疗定期召开多学科小组会议，包括核心成员 和按需邀请的成员以扩展的多学科小组（图8），需要建立和调整个别患者的护理路径。

病例管理（协调个体 疗路径的协调）应包括行政、社会和护理支持通过电话、邮件或其他方式远程访问PH中心是护理管理和随访的重要组成部分从儿科PH中心过渡到成人PH中心需要充分的计划，以防止管理上的差距给患者造成的伤害。

让国家和/或国际患者协会参与进来，会有助于设计以患者为中心的管理，并在病人和他们的照顾者中传播医学知识图8 肺动脉高压中心示意图

专家简介

北京协和医院心内科 荆志成教授