2022 ESC精彩回顾，SGLT2i成心衰治疗一线药物，全射血分数谱均获益（2021esc心衰指南更新）

 

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恩格列净可降低所有KDIGO风险类别心衰患者心血管死亡或心衰住院风险，并延缓肾功能下降速度近年来，随着循证医学证据的积累，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已经成为了横跨心脏、代谢与肾病领域的新一代“明星”药物，备受关注与期待！2022年欧洲心脏病学会（ESC）年会再一次将目光聚焦在SGLT2i在心衰合并肾脏疾病治疗领域的疗效与突破。

在此，为深入探讨这类药物在心肾领域治疗中的进展，同时向广大心肾疾病领域医务工作者提供诊疗新思路、新启发，我们特别邀请到第三军医大学大坪医院曾春雨教授，就本次ESC会议上部分SGLT2i相关研究及其在心肾领域的应用等话题分享独特见解和宝贵的临床经验。

新挑战：心衰疾病谱转变致心衰管理策略改变，其中合并肾功能不全亟需关注作为一种常见且不可治愈的、可危及生命的疾病，心力衰竭为各种心脏疾病的严重表现和终末阶段，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等

[1]据统计，全球有超过6000万人患有心力衰竭[2]，中国约有890万心力衰竭患者[3]35岁以上人群心衰的患病率为1.3-2.0%[4]大量的心血管疾病最终的发展结局为心力衰竭或心血管疾病死亡根据临床上的观察，在过去的2。

0年间心衰就诊患者的病因也发生了巨大变化，如由20年前的风心病为主转为现今的高血压引起的高心病和因三高引起的冠心病等更为常见另外，由于心衰病因、疾病谱的改变，以及大家对于心衰的认知提升原因，临床上也发现射血分数保留的心衰患者越来越多见，这与既往临床上较多见的是射血分数降低（HFrEF）的患者也不同。

基于心衰的病因和认知程度已发生改变，相应的防治策略也发生了变化，加强疾病前期阶段针对三高、活动减少、吸烟等心血管危险因素的防治管理，更好的帮助达成预治心衰发生进展的目的此外，心衰还常与其他疾病共存，而合并肾脏疾病往往预后不良，使其备受关注。

据估计门诊心衰患者中有50%左右的慢性心衰患者常合并肾功能不全，因急性心衰住院的患者中约70%为慢性肾脏病(CKD)II期和III期[5]同时，肾功能不全也是慢性心衰患者的独立预后指标，增加慢性心衰患者疾病进展风险。

[6]肾功能受损也会影响抗心衰药物的治疗反应例如利尿是心衰治疗中的重要措施，但由于患者存在肾功能不全，利尿剂使用效果降低将会直接影响心衰治疗的效果，肾功能不全从机制上也会加重心衰患者的水钠潴留，加重容量负荷，从而进一步加重心衰，形成恶性循环。

基于上述情况，临床上对于心衰合并肾功能不全的患者，我们希望在治疗方案的选择上能够兼顾改善心衰预后与肾功能下降的延缓，为患者带来双重器官的保护作用新证据：在不同KDIGO危险分级中，SGLT2i恩格列净可一致性改善心衰患者预后

EMPEROR-Reduced[7]和EMPEROR-Preserved[8]研究是SGLT2i恩格列净在心衰领域的重要临床研究，证实了其可显著改善全射血分数类型心力衰竭患者的心血管结局，且延缓了心衰患者肾功能下降。

其中EMPEROR-Preserved的研究更是突破了HFpEF患者无药可治的临床困境既往已有针对EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved两项研究中患者基线eGFR是否小于60ml/(min*1.73m。

2)的亚组分析结果显示，无论其基线肾功能状况如何，主要终点均获益本次ESC大会公布的EMPEROR-Pooled研究数据来源于EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved两项研究的汇总分析，将3,730名左室EF≤40%和5,988名左室EF>40%的受试者进行汇总，根据基线肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白肌酐比值（UACR），按照KDIGO危险程度分级分为4类。

新分析的结果显示在标准治疗基础上，在根据KDIGO CKD划分的不同危险分层患者中，使用恩格列净均降低受试者的心血管死亡或因心衰住院率，获益与主研究结果保持一致[（低风险组：HR=0.81，95%CI：0.66~1.01）；（中风险组：HR=0.63，95%CI：0.52~0.76）；（高风险组：HR=0.82，95%CI：0.68~0.98）；（极高风险组：HR=0.84，95%CI：0.71~1.01）]（图1）。

此外，在关键次要终点的肾脏进展速度中，恩格列净治疗均有效延缓了四组患者的eGFR下降速度(低风险组为1.62 ml/min/1.73m²/年，中风险组为1.67ml/min/1.73m²/年，高风险组为1.31 ml/min/1.73m²/年，极高风险组为0.86 ml/min/1.73m²/年)（图2）。

结合上述EMPEROR-Preserved和EMPEROR-Reduced研究及合并分析的EMPEROR-Pooled研究结果显示恩格列净在改善全射血分数的心衰患者人群的预后具有重要意义，且不同KDIGO风险分级患者的获益与主研究保持一致。

除此之外，恩格列净在慢性肾脏疾病（CKD）治疗领域的研究也正在进行EMPA-KIDNEY 研究[9]纳入6609名CKD成人患者，主要评估恩格列净对肾脏疾病进展和心血管死亡风险的临床相关结局影响这些患者在现有标准治疗的基础上加用恩格列净10mg或安慰剂。

EMPA-KIDNEY研究是目前纳入CKD患者样本量最大的临床试验，且未伴有糖尿病的CKD患者占比较大据悉，由于研究中恩格列净组疗效获益显著，试验已达到主要终点我们期待看到恩格列净再次显示出CKD患者的心肾预后改善。

图1 恩格列净与安慰剂对不同KDIGO风险类别的参与者的心血管结局影响

图2 恩格列净与安慰剂对不同KDIGO风险类别的参与者的eGFR影响SGLT2i心肾获益的潜在机制的探寻SGLT2i类药物最初以其肾脏排糖作用作为降糖药问世，从2015年EMPA-REG OUTCOME研究

[10]出现，结合后续其他SGLT2i心血管结局研究，发现该类药物可以独立于血糖作用改善患者的心血管结局后续的心衰研究包含了糖尿病及非糖尿病患者，研究结果中也发现了SGLT2i可显著改善非糖尿病心衰患者的心血管结局。

在肾脏，SGLT2i可通过增加钠的排泄起到调节血流动力学的作用，同时可减轻RAS系统激活，改善肾脏以及全身的交感神经系统活性其他的作用也包括增加脂肪代谢，心肌方面可以调节心肌细胞的钠-钙离子交换等等，其中的机制是多靶点以及多途径的，对于心脏以及肾脏等均有保护作用。

实际上，SGLT2i心肾保护的机制目前的全貌我们还未全部清楚得知，尚需进一步探讨从既往研究至展望未来，SGLT2i糖-心-肾共管之路前景可期SGLT2i抑制剂恩格列净的心肾保护相关研究一路探索前行，其降糖疗效早已在糖尿病管理指南中得到推荐。

后续的EMPA-REG OUTCOME研究[10]结果也证实了SGLT2i恩格列净的心血管获益，该研究也对2型糖尿病的治疗理念中起到了重要推动作用后续恩格列净在心衰治疗领域中EMPEROR-Reduced。

[7]和EMPEROR-Preserved[8] 的结果证实了其在全射血分数心衰患者的获益，特别是EMPEROR-Preserved[8] 研究，实现了心衰治疗的新突破，同样影响了国际心衰治疗管理指南的更新。

在2021 ESC心衰指南中，SGLT2i成为了HFrEF的标准治疗之一[11]，继而在2022 AHA心力衰竭管理指南[12]最新指南中在HFrEF的治疗与ACEI/ARB/ARNI、β 受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂共同组成心衰治疗“新四联”方案，获得最高等级的1A类推荐；在HFmrEF及HFpEF的治疗中也得到了目前最高等级的2A级推荐。

SGLT2i类药物相继显示出对于心血管的危险因素糖尿病，动脉粥样硬化心血管疾病，以及对进一步的心衰也有治疗作用，让我们看到了其对于心血管全链条的管理均带来获益SGLT2i类药物已经成为了对抗心血管全链条的武器，其疗效也得到了临床的广泛认可。

在2022年ACC指南[12]中将心衰从预防到治疗分为A、B、C、D 四期，其中SGLT2i 均得到推荐，是目前唯一可覆盖心衰全程管理的药物在肾脏并发症方面，我们根据前期和此次ESC大会上的数据已经发现其在肾脏同样有保护作用，未来我们非常期待即将公布的EMPA。

-KIDNEY研究[9]结果丰富其心肾获益的证据我们期待随着更多研究数据的产生，未来SGLT2i将为心肾疾病高风险人群的疾病管理带来心肾共治，事半功倍的管理手段相信随着更多研究的公布，对于SGLT2i治疗合并有肾功能不全的心衰患者以及在CKD患者的临床治疗模式将会有更新的变革，这也是我们心内科与肾内科、内分泌科医生们都在密切关注的重要进展。

总结从降糖药跨界到“新四联”，SGLT2i凭借多项重磅证据，已跻身心衰治疗一线药物本次大会上公布的研究结果，以恩格列净为代表的SGLT2i，可谓再添力证，进一步丰富了恩格列净在心衰在不同肾病风险患者中的循证依据。

目前，SGLT2i已被多个国际权威指南推荐，成为了目前唯一可覆盖心衰全射血及全程管理的药物，推动了心衰治疗理念的变革。专家简介

曾春雨 教授长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者，“万人计划“领军人才、国家中青年科技领军人才国家重点研发计划、973项目的首席科学家，重庆市心血管病专业委员会主任委员，2021年度美国心脏学院杰出科学家奖获得者。

第三军医大学大坪医院心血管病专科医院院长、兼任中科院重庆研究院心血管病研究中心主任；长期工作在临床一线，擅长心血管急病、危重病的救治，特别是在冠脉介入治疗和高血压病方面造诣深厚，是国家高血压病、冠心病、心力衰竭等方面临床指南、共识制订的专家，是国家临床心血管病专家组成员，牵头制订了中国高血压肾病专家共识。

长期从事＂高血压病、心肌损伤修复和再生”的研究工作，心肌再生工作被Nat Rev Cardiol评为2017年度里程碑影响、同时被评为＂中国心血管领域十大进展、十大影响力事件”系列研究成果在＂Sci Transl Med、Nat Commun、J Clin Invest、Circulation、CircRes、Eur Heart J、J Hepatol、.Hypertension、Kidney Int＂等杂志发表SCI论文171篇，IF＞10的文章38篇；是ESI高被引论文作者，H指数42。

先后获得重庆市自然科学一等奖、重庆市科技进步一等奖等5个奖项；担任美国Clin Exp Hypertens杂志副主编、Hypertension(中文版)和中华高血压杂志副主编、国外Hypertension等10余种国外SCI杂志编委。

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