如何延缓动脉粥样硬化？专家建议来啦 | ESC 2022（防治动脉粥样硬化）

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早预防，早干预十分重要！

动脉粥样硬化是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。动脉粥样硬化病变的进程常常在幼年时即可开始，它带来的一系列健康问题对个人、家庭和社会都造成了极大的影响。减少或延缓动脉粥样硬化的发生发展意义重大。消除动脉粥样硬化是否可以实现呢？8月26日，在2022年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，Eugene Braunwald教授就《我们可以消除动脉粥样硬化吗？》这一话题对延缓动脉粥样硬化的措施进行了多方面的阐述。

一

早期预防可以延缓危险因素的发展儿童和青少年的血压升高已逐渐成为一个公共卫生问题。童年血压异常可延续到成年，并与心脏和血管损伤、左心室肥厚和成年期颈动脉内膜中层厚度增加相关。因此，预防成人心血管疾病（CVD）提倡从生命的早期即童年时期开始。目前，预防CVD有两种方法。一种方法是CVD的初级预防，旨在预防孕期血压升高和其他CVD危险因素。例如通过改善孕期母体营养或减少儿童的盐摄入量，减少出现妊娠高血压或儿童高血压；另一种方法则更适用于临床，即加强对高血压的筛查和早期发现、早期治疗。但由于检测工具复杂且缺乏普遍筛查的利弊证据，目前学界在是否以及何时对儿童和青少年进行筛查方面仍存在分歧，尚有待更有说服力的试验数据的支持[1]。

二

新的基因组风险评分标准冠状动脉疾病具有显著的遗传性和多基因结构。然而，现有研究受限于有限的基因组范围和有限的样本量，尚无全面评估基因组风险的评分标准。Michael Inouye等人使用元分析方法结合大规模、全基因组和靶向遗传关联数据，开发了一种新的CAD基因组风险评分（metaGRS）并进行了外部测试。研究结果显示，每增加一个标准差，metaGRS的CAD（HR1.71；95%CI 1.68-1.73），该关联比之前发表的任何其他外部测试的遗传风险评分都高[2]。与6种常规因素（吸烟、糖尿病、高血压、体重指数、自我报告的高胆固醇和家族史）中的任何一种相比，metaGRS对CAD事件的C指数（C=0.623；95%CI 0.615-0.631）都更高。对于排在前20%的metaGRS中具有>2个常规因素的男性，到48岁时，CAD的累积风险达到10%。图1 男性和女性metaGRS五分位数的CAD累积风险该基因组评分大大推进了使用基因组信息对具有不同CAD风险轨迹的个体进行分层的概念，并突出了生命早期基因组筛查补充传统风险预测的潜力

三

一级预防：减少已知风险因素▎1、降低氧化低密度脂蛋白水平高血脂也是动脉粥样硬化发生发展的一大元凶，血浆低密度脂蛋白（LDL）负荷通常通过测定低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）来估计。来自众多不同类型的临床和遗传学研究的一致证据明确证实LDL-C或可导致ASCVD（累积LDL-C负担：循环LDL水平x累计暴露年限；ASCVD阈值：累积LDL-C负担达到造成临床ASCVD水平时的年龄）。今年会议上对关于降脂药物的给药方案介绍了两项相关研究进展。Kausik K. Ray等人对inclisiran（一种小干扰RNA）是否可以通过不频繁的给药方案降低平均LDL-C暴露展开了一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心2期临床试验[3-4]。研究结果显示inclisiran治疗可维持LDL-C持续降低超过1年，且无需频繁给药。图2 单剂量和双剂量Inclisiran的PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）百分比变化的时间过程2021年发表在《Nature》上的一篇文章显示PCSK9的体内CRISPR碱基编辑可以持久地降低灵长类动物的胆固醇：单次输注脂质纳米颗粒后，肝脏中的PCSK9几乎完全被敲低，同时血液中PCSK9和LDL-C水平分别降低约90%和约60%。在单剂量治疗后，所有这些变化至少在8个月内保持稳定[5]。▎2、减少炎症反应白介素6（IL-6）水平已被认为是心血管风险的独立预测因素。会议介绍了关于降低与动脉粥样硬化相关的炎症和血栓形成的生物标志物的研究新进展。柳叶刀上的一篇文献展示了在高动脉粥样硬化风险患者中使用ziltivekimab（一种针对IL-6配体的全人源单克隆抗体）的一项双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验结果。结果显示：Ziltivekimab显著降低了与动脉粥样硬化相关的炎症和血栓形成的生物标志物[6]。

四

总结动脉粥样硬化进展隐匿，危害严重，我们对它的探索仍在不断推进，人类与之的斗争远未结束。我们尚无法使已发生动脉粥样硬化的血管恢复如初，及早进行预防和干预以减少其发病和进展是我们目前最有希望消除动脉粥样硬化的手段。我们期待更多更可靠的研究结果的发表，在维护人类心血管健康的道路上，仍任重而道远。参考资料：

[1]Epure AM, Chiolero A. From detection early in life to the primordial prevention of elevated blood pressure. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019 Sep;21(9):1350-1351. doi: 10.1111/jch.13634. Epub 2019 Aug 5. PMID: 31381245; PMCID: PMC8030502.

[2]Inouye M, Abraham G, Nelson CP, Wood AM, Sweeting MJ, Dudbridge F, Lai FY, Kaptoge S, Brozynska M, Wang T, Ye S, Webb TR, Rutter MK, Tzoulaki I, Patel RS, Loos RJF, Keavney B, Hemingway H, Thompson J, Watkins H, Deloukas P, Di Angelantonio E, Butterworth AS, Danesh J, Samani NJ; UK Biobank CardioMetabolic Consortium CHD Working Group. Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults: Implications for Primary Prevention. J Am Coll Cardiol. 2018 Oct 16;72(16):1883-1893. doi: 10.1016/j.jacc.2018.07.079. PMID: 30309464; PMCID: PMC6176870.

[3]Ray KK, Stoekenbroek RM, Kallend D, Nishikido T, Leiter LA, Landmesser U, Wright RS, Wijngaard PLJ, Kastelein JJP. Effect of 1 or 2 Doses of Inclisiran on Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels: One-Year Follow-up of the ORION-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2019 Nov 1;4(11):1067-1075. doi: 10.1001/jamacardio.2019.3502. PMID: 31553410; PMCID: PMC6763983.

[4]Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Borén J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017 Aug 21;38(32):2459-2472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144. PMID: 28444290; PMCID: PMC5837225.

[5]Musunuru, K., Chadwick, A.C., Mizoguchi, T. et al. In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature 593, 429–434 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03534-y

[6]Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, Engelmann MDM, Hovingh GK, Ivkovic M, Lo L, Kling D, Pergola P, Raj D, Libby P, Davidson M; RESCUE Investigators. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021 May 29;397(10289):2060-2069. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00520-1. Epub 2021 May 17. PMID: 34015342.

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