心衰获益再添新证，大咖带你解读SGLT2i最新事后分析！| ESC 2022（st-2心衰）

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恩格列净对于心衰患者的获益不受心率和利尿剂使用影响。

近年来，随着一系列临床证据的公布，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）逐渐开始在心衰领域大放光彩。在2022年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，诸多心血管领域专家又再一次聚焦SGLT2i在心衰治疗中的作用。在此，为深入探讨这类药物在心衰治疗中的作用，为临床提供诊疗新思路、新启发，我们有幸邀请到了厦门大学附属心血管病医院戴翠莲教授，就本次ESC会议上部分SGLT2i相关研究及其在心衰的应用等话题分享了独特见解和宝贵的临床经验。从降糖到心衰，跨界新星SGLT2i的心血管获益获多方证实SGLT2i起先作为降糖药物问世，首先在2型糖尿病（T2DM）合并心血管风险患者中进行的心血管结局研究发现了心血管获益，特别是减少心衰的住院风险[1]。随后开展的其对于心衰患者的随机对照（RCT）研究看到了对于心血管死亡和心衰住院（HHF）的显著获益，进一步将SGLT2i从降糖扩展到心衰的治疗。以恩格列净为例，其双盲安慰剂对照试验——EMPEROR-Reduced研究[2]结果显示，中位随访16个月后，恩格列净治疗组（1863例）较安慰剂治疗组（1867例），显著降低主要终点事件（心血管死亡或首次HHF）发生风险25%，降低首次和复发HHF风险达30%。并较安慰剂组，显著延缓了患者估计肾小球滤过率（eGFR）的降低，证明恩格列净不仅能够降低心衰患者的心血管事件发生风险，还具有肾脏保护作用，且不良事件发生率和安慰剂相似，安全性良好。在过去50年间，随着心血管疾病治疗水平的提高，非瓣膜性心脏病、高血压、冠心病等疾病都有了较为有效的治疗手段，患者的预后得到了明显改善，却唯独心衰仍面临着药物治疗不足的困境。而随着SGLT2i在射血分数降低的心衰（HFrEF）领域的研究EMPEROR-Reduced和DAPA-HF终点的达成，《2021 ESC急慢性心衰诊断和治疗指南》[3]首次将SGLT2i类药物列为了HFrEF治疗一线用药，SGLT2i正式入驻“新四联疗法”，《2022美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心衰学会（HFSA）心衰管理指南》[4]也强调了应让患者尽早开始使用“新四联疗法”。从“金三角”到“新四联”方案的理念转变，显示出了SGLT2i在HFrEF治疗中的重要地位。SGLT2i带来的心衰获益，不仅仅只有HFrEF除了HFrEF，射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）也是目前临床常见的心衰类型。HFpEF患者约占心衰患者的一半，与HFrEF相比，HFpEF病因相对复杂，呈现出高龄、女性比例高等特点，同时也存在较多非心血管相关合并症[5]。针对HFpEF患者的治疗尚缺乏高质量循证证据，长久以来药物治疗未能取得突破性进展。HFmrEF患者占心衰的10%-20%，其临床表型与HFpEF和HFrEF均不同，并且其病理生理、治疗与预后的临床证据也非常有限，长期以来临床也尚无具备明确证据的治疗方案。虽然HFmrEF或HFpEF患者的心血管事件发生风险低于HFrEF患者，但其非心血管不良事件发生风险与HFrEF患者相似或更高[6]。因此这类患者的治疗也是临床需要重视且不断探索的。EMPEROR-Preserved研究[7]是第一个在HFmrEF及HFpEF患者中达成主要终点的研究，该研究旨在评估恩格列净用于治疗左室射血分数（LVEF）＞40%心衰患者的安全性和有效性。结果显示，在中位随访26.2个月后，恩格列净组相对安慰剂组，降低主要终点事件（心血管死亡或首次HHF）风险达21%、首次和复发HHF风险达27%，相较安慰剂组显著延缓了eGFR的降低。该研究的达成，也将LVEF大于40%的心衰治疗带入了全新时代。使得恩格列净成为第一个能显著降低HFmrEF和HFpEF成人患者心血管死亡或HHF风险的疗法。基于这一证据，《2022 ACC/AHA/HFSA心衰管理指指南》针对HFmrEF和HFpEF治疗，予以了SGLT2i 2a类推荐，仅次于利尿剂（1类推荐），推荐级别优于盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNi）的2b类推荐。EMPEROR-Preserved事后分析再添新证，恩格列净心衰获益本次ESC大会公布了两项EMPEROR-Preserved事后分析。第一项研究[8]分析了在LVEF＞40%心衰患者中，心率（HR）与心衰结局的关系，以及恩格列净对患者的影响。众所周知，HR增快意味着交感神经兴奋性，儿茶酚胺水平增加。目前已有证据表明静息HR是心血管并发症发生和死亡的重要预测因素之一，尤其是在慢性心衰患者中[9]。ESC大会公布的这项EMPEROR-Preserved事后分析结果显示，对于窦性心律（非房颤），HR可预测HFpEF和HFmrEF患者的心衰结局。而恩格列净降低HFpEF和HFmrEF患者主要结局（心血管死亡和首次HHF）、首次出现HHF的时间和复发HHF的治疗效果不受基础HR影响，并且治疗对HR无影响，这也意味着恩格列净在改善心衰预后的同时并不会激活交感神经系统而导致HR增快。

图1 恩格列净对心衰患者的获益不受HR影响第二项事后分析[10]探讨了在基线使用利尿剂的情况下，恩格列净对HFmrEF和HFpEF患者的影响，其结果显示基线时服用较高利尿剂剂量的患者更可能患有糖尿病，以及更高的体重和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，更差的肾功能和健康状况。这项事后分析结果显示无论患者基线利尿剂使用情况如何，恩格列净均可改善HFmrEF及HFpEF患者心血管死亡或HHF、延缓eGFR下降和改善堪萨斯城心肌病调查问卷-临床综合评分（KCCQ-CSS）；并且与利尿剂减量或停用的增加以及起始或强化利尿剂治疗比例的减少相关。长期以来，HFpEF的治疗主要包括通过利尿剂改善症状、控制高血压等原发疾病等方面。但从这一事后分析中可以看出无论患者基线利尿剂使用情况如何，恩格列净均能改善HFmrEF和HFpEF患者的临床结局和健康状况，并且降低利尿剂的使用。

图2 恩格列净的心衰获益不受基线使用利尿剂的影响CV：心血管分析其原因，这和SGLT2i类药物的作用机制有关，其主要是通过抑制肾小管SGLT2对钠和葡萄糖的重吸收，在排糖的同时还能促进尿液中钠的排泄，起到渗透性利尿的作用，从而改善心衰患者的水钠潴留，减少利尿剂的使用[11]。今年的ESC大会，SGLT2i成为一大热点，公布了诸多研究和进展。我们看到，从DAPA-HF、EMPEROR-Reduced到EMPEROR-Preserved、DELIVER等SGLT2i在心衰中的一系列研究的成功，在提供了循证证据的同时，也推动了指南的更新。使SGLT2i不仅成为HFrEF的基础治疗，更有望成为全射血分数心衰的一线治疗方案。总结：从循证证据的扩充，到临床经验的积累，SGLT2i在心衰治疗中表现出疗效的同时，也展现出良好的安全性、耐受性和便捷性。目前SGLT2i恩格列净近日也在我国获批了全射血分数心衰的适应证，期待未来SGLT2i这类药物能够为广大心衰患者带来更多获益！

戴翠莲 教授

厦门大学附属心血管病医院，心内科五科主任；医学博士、教授、主任医师、FACC，硕士研究生导师；美国国立卫生研究院心肺血液研究所（NHLBI）博士后；中华医学会心血管病学分会第十一届委员会心脏康复学组委员；中国医师协会心血管内科医师分会委员；中国老年医学学会心电与心功能分会第一届委员会委员；中国胸痛中心、心衰中心、康复中心、高血压达标中心认证专家；海峡两岸医药卫生交流协会常委；中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员；福建省海峡医药卫生交流协会心脏重症分会副会长；福建省心脏康复中心联盟执行主席。

参考文献：

[1]Zinman B,et al.N Engl J Med.2015 Nov 26;373(22):2117-28.

[2]Packer M,et al.N Engl J Med.2020 Oct 8;383(15):1413-1424.

[3]McDonagh TA,et al.Eur Heart J.2021 Sep 21;42(36):3599-3726.

[4]Writing Committee Members.J Card Fail.2022 May;28(5):e1-e167.

[5]Baral N,et al.Cureus.2021 Feb 28;13(2):e13604.

[6]Liang M,et al.Clin Cardiol.2022 Jan;45(1):5-17.

[7]Anker SD,et al.N Engl J Med.2021.

[8]https://esc365.escardio.org/presentation/253449

[9]Habal MV,et al.Circ Heart Fail 2014;7:12–20.

[10]https://esc365.escardio.org/presentation/251207

[11]Kalluri SR,et al.Cureus.2021 Sep 2;13(9):e17668.

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